【佳学基因检测】一个TP53 突变单核苷酸突变是如何导致体内产生肿瘤的？

一个细胞只发生一个 TP53 突变（missense 或 nonsense），它是如何“发出肿瘤信号”的？
免疫系统又是如何在最初阶段识别并杀死它的？

这个问题本质是：
“免疫系统如何发现一个只有单点突变、几乎正常的细胞？”
这涉及癌变过程、DAMP 信号、MHC 呈递、NK 细胞与 T 细胞合作等机制。

佳学基因将分成 4 部分讲清楚：

🧬 第一部分：TP53 单核苷酸突变如何让一个细胞“偏离正常轨道”

一个 TP53 的 missense 突变不会立刻让细胞成为肿瘤，但会导致：

1️⃣ TP53 的核心监视程序失效

p53 负责：

• DNA 修复

• 阻滞细胞周期（p21）

• 诱导凋亡（Bax, Puma, Noxa）

• 控制基因组稳定

突变后：

❌ DNA损伤无法被及时修复
❌ 错误的染色体复制被放行
❌ 凋亡阈值升高
❌ 端粒异常
❌ 染色体分离出现错误

2️⃣ 导致大量“基因组压力”

这是肿瘤细胞唯一且最早的共同特征：

• 染色体碎裂（micronuclei）

• DNA 泄漏到胞浆

• 内质网压力

• 复制压力（replication stress）

这些压力本身就是危险信号（DAMP）。

🧬 第二部分：突变的 TP53 细胞如何“发出肿瘤信号”？

尽管没有感染，也没有外源 PAMP，但是癌变细胞通过以下方式发出 “内源危险信号”（DAMP）：

⭐ 1️⃣ DNA 泄漏 → 激活 cGAS-STING 路径（最关键）

p53 突变 → 染色体不稳定
→ micronuclei 破裂
→ dsDNA “掉到”胞浆中
→ 被 cGAS 识别
→ 激活 STING
→ 产生 type I IFN（IFN-β）

IFN-I 会做什么？

• 激活附近 DC

• 上调共刺激（CD80/CD86）

• 增强交叉呈递

• 将肿瘤抗原呈递给 CD8⁺ T cells

👉 这是免疫系统识别初始肿瘤的主路线。

⭐ 2️⃣ 肿瘤早期会出现应激蛋白的表面暴露（NKG2D ligands）

TP53 的突变导致：

• DNA 损伤反应（DDR）持续活化

• ATM/ATR → 上调 NKG2D ligands：

包括：

• MICA

• MICB

• ULBP1–6

这些分子是 NK 细胞的激活受体 的配体。

这使细胞呈现：

🚨 “我有危险，可能会癌变，请杀掉我” 的信号。

⭐ 3️⃣ 代谢变化（Warburg effect）导致应激信号暴露

早期癌变细胞会：

• 提高葡萄糖摄取（GLUT1↑）

• 提高乳酸生成（LDH-A↑）

• ROS 增加

ROS 使细胞暴露 calreticulin（“吃我”信号），促进 DC 吞噬。

⭐ 4️⃣ 早期癌变细胞常出现异常蛋白折叠

→ 诱导 HSP70、HSP90
这些也能作为危险信号激活免疫系统。

🧬 第三部分：免疫系统如何识别并杀死最初的肿瘤细胞？（免疫监视，immune surveillance）

癌变早期，参与识别和杀伤的免疫细胞有：

⭐阶段 1：NK 细胞是第一道防线

因为早期肿瘤细胞还没有足够多的突变，但其表面表现出：

✔ MHC-I 下调（抑制 p53 → TAP 表达下降）
✔ NKG2D ligands 上调
✔ 应激信号（HSP、MICA/B）增加

NK 细胞利用“缺失自身”的原则识别：

🔍 缺 MHC-I → kill
🔍 有危险配体（MICA/B/ULBP） → kill

NK 细胞可直接诱杀最初的少量癌细胞。

⭐阶段 2：树突状细胞（DC）吞噬并呈递肿瘤抗原

如果有癌细胞死亡：

✔ DC 吞噬肿瘤残骸
✔ 通过 cross-presentation（交叉呈递）在 MHC I 上呈递突变肽
✔ 并因 STING/IFN-I 已活化而具有强共刺激

➡ 激活 naive CD8⁺ T cells
➡ 产生肿瘤特异性 CTL

这些 CTL 可以杀死还存活的早期癌变细胞。

⭐阶段 3：特异性 CD8⁺ T 细胞清除残余肿瘤细胞（CTL 杀伤）

CD8⁺ T 系统将：

✔ 识别肿瘤突变肽（neoantigens）
✔ 通过 perforin/granzyme、FasL 等途径杀伤
✔ 在局部扩增并执行“定点清除”

如果一切顺利，肿瘤通常在这个阶段被彻底消灭。

这就是为什么绝大多数肿瘤在人体内从未发展到临床意义。

🧬 第四部分：总结——免疫系统如何发现只有 TP53 单点突变的早期肿瘤？

简而言之：

⭐ 肿瘤不是靠“肿瘤抗原”被发现，而是靠“DNA损伤压力 + 内源危险信号”被发现的。