| 类型 | 抗原特异性 | 来源 |
|---|---|---|
| 免疫耐受 T 细胞（tolerant T cells） | 几乎总是针对“自身抗原”或“无威胁抗原”（self / innocuous antigens） | 胸腺自身抗原、外周组织自身抗原、食物抗原、肠道共生菌短肽、胎儿抗原 |
| 免疫衰竭 T 细胞（exhausted T cells, TEX） | 针对“慢性持续存在的外来抗原”（viral/tumor antigens） | HIV/HBV/HCV 蛋白、肿瘤新抗原、持续存在的细菌或寄生虫抗原 |
耐受 T 细胞 ≈ 对“自己人”或“非威胁”抗原的特异性
衰竭 T 细胞 ≈ 对“外来且长期消灭不掉”的抗原的特异性
免疫耐受的形成是一套“预防伤己”的主动机制，分为中心和外周两大类。
TCR 识别 自身抗原（由 AIRE、FEZF2 表达的胸腺髓质细胞呈递）
高亲和力识别自身抗原 → 删除（负选择）
中等亲和力 → 转化为 Treg（Foxp3⁺）
低亲和力 → 成为安全的 naïve T 细胞
自身抗原
食物抗原（口服耐受）
共生菌抗原
胎儿抗原
无炎症条件下呈递的外来抗原
Anergy（无反应化）
TCR 识别抗原，但 APC 不给共刺激（缺 CD80/86）
→ T 细胞进入永久“无反应”状态（NFAT 单独激活）
Treg 诱导（iTreg / pTreg）
在 TGF-β、高 IL-2、低炎症环境下被诱导
→ 表达 Foxp3，主动抑制其他 T 细胞
Deletion（克隆删除）
持续低炎症呈递自身抗原 → Fas/FasL 或 Bim 介导细胞凋亡
忽略（ignorance）
自身抗原在免疫特权部位（眼、脑、睾丸）
→ T 细胞根本接触不到抗原
免疫衰竭是慢性抗原刺激导致的被迫“功能萎缩”，本质是一种“过劳保护机制”。
HIV、HBV、HCV 等病毒抗原
持续存在的肿瘤新抗原
持续感染的细菌、寄生虫抗原
CAR-T 中：肿瘤抗原持续刺激导致衰竭
这些抗原具有两点共同特性：
抗原每天、每小时都在刺激 TCR
→ AP-1, NFAT, IRF4, TOX 等信号改变
PD-1（最关键）
TIM-3、LAG-3、TIGIT、2B4 等
这不是耐受而是“刹车过度打开”。
糖酵解下降
线粒体功能受损
ROS 增加
TOX、NR4A、BATF 三大关键转录因子
形成 TEX 特有的开放或关闭染色质位点
→ 即使抗原消失也无法完全恢复“正常 effector T cell”状态
| 阶段 | 特征 |
|---|---|
| 前衰竭（progenitor TEX, Tpex） | TCF-1⁺，可被 PD-1 blockade 恢复 |
| 中级衰竭（intermediate TEX） | 部分功能，有扩张能力 |
| 终末衰竭（terminal TEX） | TOX 高表达，无法逆转，杀伤力低 |
这是耐受 T 细胞不具备的谱系结构。
| 项目 | 耐受 T 细胞 | 衰竭 T 细胞（TEX） |
|---|---|---|
| 抗原特异性 | 自身抗原、食物抗原、胎儿抗原、共生菌 | 病毒抗原、肿瘤抗原、持续外来抗原 |
| 抗原存在时间 | 稳定、不变、通常低浓度 | 长期、高负荷、高密度 |
| 背景炎症 | 低或无炎症 | 慢性炎症 |
| TCR 信号 | 低强度、无共刺激 | 高强度、持续刺激 |
| 关键机制 | 无共刺激、Treg、删除、无反应化 | PD-1 上调、TOX 程序化、代谢耗损 |
| 是否可逆 | 大多不可逆 | 部分可逆（Tpex 可被复活） |
| 生理目的 | 防止自身免疫、维持稳态 | 防止慢性免疫造成组织破坏 |
针对“自身/无威胁抗原”
由系统主动诱导
低炎症、低信号、没有共刺激
是“免疫规则”的一部分
针对“持续外来抗原”（病毒/肿瘤）
由抗原高负荷被迫进入衰竭
高炎症、高密度抗原、持续刺激
是“免疫过劳”的保护性程序
如果你需要，我可以为你进一步绘制：
📌 耐受 vs 衰竭机制流程图
📌 TEX 谱系图（Tpex → Intermediate → Terminal）
📌 胸腺耐受 vs 外周耐受视觉图解
📌 抗原特异性对 T 细胞命运决定模型图（signal strength model）
