在慢性抗原刺激（如慢性病毒感染、肿瘤）中，最先进入衰竭状态的是“持续活化的效应 T 细胞（Effector T cells）和效应记忆 T 细胞（TEM）”。
原因如下：
这些细胞最早接触高抗原负荷。
具有高代谢需求（持续糖酵解）。
抗原刺激不断时，它们无法“休息”或恢复，最容易进入疲惫状态。
因此 Teff 是最早衰竭的主要群体。
TEM 分布在外周组织，持续遇到抗原。
在慢性感染/肿瘤中长期暴露于炎症和抗原环境。
因此 TEM 是第二类容易进入衰竭的细胞。
自我更新能力强
低分化，压力小
在慢性刺激下也较能维持功能
位于淋巴结，较少暴露于慢性抗原
代谢稳健、寿命长
也较少进入衰竭
因此：
最容易衰竭：Teff > TEM 最不容易衰竭：TCM、TSCM
T 细胞衰竭主要是由抗原环境的特征导致，而不是因为不同幼稚 T 细胞本身“质量不同”。
换句话说：
衰竭的关键驱动因素来自外部，而不是源头 T 细胞内部。
下面分解：
如：
慢性病毒（HBV、HIV、LCMV clone 13）
肿瘤持续产生抗原
长期刺激会导致：
PD-1/Tim-3/LAG-3 等抑制受体升高
代谢枯竭
表观遗传固定成“衰竭程序”
➡ 这是 T cell exhaustion 的核心机制。
慢性炎症中的信号，如：
IL-10、TGF-β（抑制性环境）
持续的 IFN 信号
会推动 T 细胞进入抑制/衰竭谱系。
慢性疾病中：
树突状细胞失去成熟信号
抗原呈递方式偏向“耐受/抑制”
→ 诱导 T 细胞向“衰竭表型”倾斜。
如肿瘤：
缺氧
葡萄糖缺乏
乳酸堆积
抑制性细胞（Treg、MDSC）
抑制因子（PD-L1, IDO）
这些都迫使 T 细胞逐步进入 exhaustion 程序。
明确地说：
慢性高负荷抗原
反复刺激
炎症微环境
肿瘤抑制信号
不同 naive T cell（如克隆不同）可能有：
不同 TCR 亲和力
略有不同代谢偏好
但这些影响远小于抗原持续刺激造成的环境压力。
换句话说：
如果抗原刺激是持续的，再强壮的 T 细胞也会走向衰竭。
如果抗原刺激是短暂的，再弱的 T 细胞也不会衰竭。
所以根本原因是 外部抗原环境，而不是内部 T 细胞差异。
最先衰竭的是持续高强度参与战斗的效应 T 细胞（Teff 与 TEM）。
衰竭的根源主要在于长期抗原刺激与炎症环境，而不是幼稚 T 细胞本身的差异。
