要评估一个个体在面对抗原刺激时是否“更容易进入 T 细胞衰竭”，不能简单地看抑制性受体（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT、CTLA-4）在外周 T 细胞上的表达情况。
因为 这些分子在不同分化阶段的意义完全不同。
下面佳学基因检测会系统给出：
要评估个体易衰竭倾向（exhaustion propensity），应主要分析以下两类细胞：
为什么？
因为这类细胞的抑制性受体表达是由宿主基因型和免疫系统基线状态决定的，而不是抗原暴露决定的。
如果一个人天生 Tn（CD45RA⁺ CCR7⁺）就表现出：
PD-1 偏高
CTLA-4 基线偏高
TIGIT 异常高
LAG-3 可检测表达
TOX / NR4A 高转录活性
这说明：
➤ 该个体具有“免疫抑制表型”，更容易在慢性抗原刺激下进入衰竭。
例如：
某些 PDCD1（PD-1）、CTLA4 启动子多态性 → Tn 状态就偏抑制
自身免疫易感者相反，Tn 抑制性受体更低，更不容易衰竭
表型如：
PD-1⁺ TCF-1⁺
TOX⁺（低水平）
Ki-67⁺
CD39⁻
这些是 所有 T 细胞衰竭的起点。
在不同个体中，这类细胞对刺激会表现出不同易感性。
如果早期 Teff 就表达：
高 PD-1
高 TIGIT
高 TIM-3
高 LAG-3
高 TOX
低 TCF-1
说明其：
➤ 衰竭轨迹启动阈值低 → 容易走向 terminal exhaustion。
因为这些群体的抑制性受体表达“受抗原历史影响”，与个体遗传倾向无直接关系。
Tcm（中央记忆）
Tem（效应记忆）
Trm（组织驻留记忆）
Tsm（干样记忆）
这些细胞表达抑制性受体主要反映：
过去是否受过抗原刺激
是否频繁遇到低水平抗原
组织环境是否抑制（如肝、肠、肿瘤）
但不能说明：
“这个人天生是否更容易衰竭”
它们只是一个结果的读数，不是先验倾向。
CD39⁺ TOX⁺ PD-1^high TIM-3⁺
这些细胞本身就处于衰竭状态，反映的是疾病本身，而不是个体的“易衰竭性”。
目标群体：
CD4⁺ Tn、CD8⁺ Tn（CD45RA⁺ CCR7⁺ CD27⁺ CD62L⁺）
关键指标：
| 分子 | 作用 | 高表达 → 含义 |
|---|---|---|
| PD-1（PDCD1） | 首要疲劳分子 | Tn 就高 → 个体易衰竭 |
| CTLA-4 | 抑制启动信号 | 高 → 激活阈值高 → 易衰竭 |
| TIGIT | 抑制 NK/T | 高 → 激活抑制更强 |
| LAG-3 | 抑制 TCR 信号 | 基线可测 → 异常 |
| TIM-3 | 通常不在 naive 表达 | 如果有 → 基线疾病或逐步衰竭倾向 |
| TOX / NR4A（转录水平） | 衰竭核心程序 | 在 Tn 表达高 → 基因型导致的衰竭易感 |
分析：
是否 PD-1 快速升高
是否 TCF-1 快速下降
是否 TOX / NR4A 启动
是否表达 CD39（一种 terminal Tex 标记）
是否表达 TIM-3（更严重衰竭倾向）
是否迅速 upregulate TIGIT、LAG-3
→ 这些都是“衰竭程序启动速度”的衡量指标。
如果：
PD-1 上升快 10 倍
TOX 2 小时就上升
TCF-1 快速丢失
那么这个人的免疫系统更容易走向衰竭谱系。
关键指标：
TCR 信号阈值（通过 Ca²⁺ flux / pZAP70）
线粒体质量
ROS 水平
mTOR 活性
细胞代谢偏向（OXPHOS vs glycolysis）
易衰竭个体常表现为：
线粒体功能弱
mTOR 活性低
TCR 反应弱但抑制受体敏感
看它们的抑制性受体基线表达。
看衰竭程序启动速度（PD-1、TOX、TIM3、CD39 等）。
Tcm / Tem（既往免疫史影响太大）
Trm（组织环境影响太大）
终末衰竭 Tex（反映疾病，不反映倾向）
