【佳学基因高级免疫学】胚系突变产生的P53蛋白在体内是否会被识别变异蛋白？

不会。胚系 TP53 突变（如 Li-Fraumeni 综合征患者中常见的 TP53 germline mutation）不会主动激发免疫系统，原因与免疫系统如何建立“自我”概念密切相关。下面我从免疫学和分子机制角度详细解释。

✅ 1. 为什么胚系 TP53 突变不会被免疫系统当作“非己”抗原？

原因：胸腺负选择（central tolerance）把它当作“自我”

在造血干细胞生成 T 细胞并进入胸腺接受教育时：

• AIRE、Fezf2 等基因会让胸腺髓质上皮细胞表达大量 全身组织蛋白（包括 TP53）。

• 所有 T 细胞的 TCR 都会被测试是否对这些“自身蛋白”结合过强。

• 如果一个 T 细胞 能强烈识别 TP53 突变型肽（比如 R175H、R248W 等热点突变） → 会被负选择删除。

于是结果是：

➡ 携带 TP53 胚系突变的个体，其免疫系统把“突变 TP53”也视为自我成分。
➡ 因此不会产生抗原特异性的 CD8⁺ 或 CD4⁺ T 细胞去攻击它。

✅ 2. 为什么同样的 TP53 突变如果是体细胞突变却会激发免疫反应？

关键区别是：

胚系突变 vs 体细胞突变

因此：

➡ 体细胞突变型 TP53（如 R175H、Y220C）可以成为强力癌症新生抗原，被 T 细胞识别。
➡ 但 胚系突变 TP53 是自我 → 已被耐受 → 不会触发免疫。

✅ 3. 胚系突变如何仍然导致癌症风险极高？（Li-Fraumeni）

既然免疫系统把 TP53 突变当自我，那：

为什么人会非常容易得癌？

因为：

• p53 是“基因组守护者”，调控 DNA 修复、细胞周期与凋亡。

• 胚系突变 = 从出生起所有细胞都减少或丧失 p53 功能。

• 这导致：

  • 更容易积累二次突变

  • 更易发生癌变

  • 免疫系统不会识别突变 p53 引发抗肿瘤反应

最终形成 早发、高频、多器官癌症风险。

✅ 4. 胚系 TP53 突变的肿瘤细胞，后续获得其他突变后是否能被免疫系统识别？

可以。
肿瘤虽然起源于一个“被耐受”的 TP53 突变背景，但随着不断扩增，会获得大量新的体细胞突变：

• KRAS

• PIK3CA

• β-catenin

• frame-shift indels

• 新的 HLA 表位改变

• 以及 p53 的二次体细胞突变等

这些后来新增的突变：

➡ 不是生来就在身体内的
➡ 没有在胸腺耐受过程中出现
➡ 因此 可以产生免疫可见的新生抗原（neoantigen）

于是免疫系统有机会识别和攻击后期肿瘤。

✅ 5. 总结：胚系 TP53 突变对免疫系统的影响

❌ 不会被免疫系统视为危险

❌ 不会诱导免疫反应

✔ 会被视为“自我抗原”而引发免疫耐受

✔ 会增加肿瘤发生风险

✔ 后续肿瘤中的其他突变可能激发免疫攻击